หืดรุนแรงและหืดควบคุมยาก (Severe asthma and difficult to control asthma)

โรคหืดรุนแรง และหืดควบคุมยาก (severe asthma and difficult to control asthma) ถือเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญของประเทศไทย พบว่าราว 1 ใน 5 ของผู้ป่วยหืดในประเทศไทย ยังไม่สามารถควบคุมโรคได้ และมีหืดกำเริบฉับพลันต้องมารับการรักษาที่ห้องฉุกเฉินในปีที่ผ่านมา1

หืดรุนแรงและควบคุมยาก มีผลต่อการดำเนินชิวิต อัตราการเจ็บป่วย และอัตราเสียชีวิต ยังผลให้มีใช้ทรัพยากรทางสาธารณสุขอย่างมากในการรักษา แม้ว่าปัจจุบันยาที่เป็นหลักในการรักษาหืดคือคอร์ติโคสเตียรอยด์ชนิดสูดพ่น ร่วมกับยาอื่นๆ จะนำมาใช้อย่างกว้างขวางแล้วก็ตาม ปัจจัยสำคัญนอกจากความรุนแรงของโรคหืดเองที่ทำให้โรคหืดไม่ตอบสนองต่อการรักษา หรือดื้อต่อการรักษาด้วยยาที่มีในปัจจุบันได้แก่ การวินิจฉัยโรคผิดเนื่องจากมีโรคหรือภาวะที่มีลักษณะทางคลินิกคล้ายกับหืด การไม่ใช้ยาในการควบคุมโรคหืดอย่างต่อเนื่อง เทคนิกในการใช้ยาสูดพ่นผิด ผู้ป่วยยังสัมผัสสารก่อภูมิแพ้ ในและนอกครัวเรือน หรือสารก่อการระคายเคือง เช่นบุหรี่ หรือมลพิษในและนอกครัวเรือน และโรคร่วมที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย และรักษาที่เหมาะสม เช่น เยื่อบุจมูกอักเสบจากภูมิแพ้ ไซนัสอักเสบและ กรดไหลย้อน หากบุคลากรทางการแพทย์แก้ไขปัจจัยที่มีผลให้หืดไม่สามารถควบคุมได้ ผู้ป่วยส่วนมากที่มีหืดคุมไม่ได้ก็จะสามารถกลับมาควบคุมอาการของหืดได้ 2

การควบคุมโรคหืดในปัจจุบัน ประเมินจาก อาการของโรคหืด และปัจจัยเสี่ยงในอนาคตของโรคหืด ที่สำคัญคือหืดกำเริบฉับพลัน ทั้งที่ต้องรับการรักษาที่ห้องฉุกเฉิน และนอนในโรงพยาบาล3 อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยจำนวนหนื่ง ที่ไม่สามารถควบคุมโรคหืดได้แม้ว่าจะได้รับการรักษาด้วยยาควบคุมโรคในขนาดสูงเต็มที่ เช่นยาคอร์ติโคสเตียรยด์ ชนิดสูดพ่นขนาดสูง ร่วมกับยาอื่นๆ หรือยาคอร์ติโคสเตียรยด์ ชนิดรับประทานเป็นประจำ ร่วมกับ การแก้ไขปัจจัยต่างที่มีผลให้หืดไม่สามารถควบคุมได้ เช่น การวินิจฉัยโรคหืด ความต่อเนื่องของการใช้ยา เทคนิคการใช้ยาสูดพ่น การหลีกเลี่ยงการสัมผัสสารก่อภูมิแพ้ หรือสารก่อการระคายเคือง รวมทั้งการวินิจฉัยและรักษาโรคที่พบร่วมอย่างเหมาะสม พบราว ร้อยละ 5-10 ของผู้ป่วยหืดทั้งหมด ผู้ป่วยดังกล่าวต้องพึ่งพาการใช้ยาในขนาดสูง เพื่อควบคุมโรคหืดให้สงบ หรือสามารถลดขนาดยาดังกล่าวลงได้ ซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงจากการรักษา กลไกเชื่อว่าเกิดจากการที่โรคหืดนั้นไม่ตอบสนองต่อยา เช่นภาวะดื้อคอร์ติโคสเตียรอยด์ หรือมีการอักเสบที่ไม่ตอบสนองต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์ เรียกว่าหืดรุนแรงที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา (severe refractory asthma หรือ therapy resistant asthma) ซึ่งเกิดจากปัจจัยทั้งทางด้านพันธุกรรม และสิ่งแวดล้อม ผู้ป่วยดังกล่าว ต้องอาศัยการรรักษามุ่งเป้าให้ตรงกับลักษณะของผู้ป่วย (phenotypic approach) หรือการรักษาจำเพาะ (personalized medicine หรือ precision medicine) เพื่อได้ผลรักษาสูงสุด และผลข้างเคียงต่ำสุด 4,5

severasthma1
รูป 1 องค์ความคิดรวบยอด เกี่ยวกับ ความรุนแรงของโรคหืด และการควบคุมโรคหืด ปัจจัยที่มีผลกระทบจากภายในและภายนอก ต่อระดับความรุนแรงของโรคหืด และผลการควบคุมโรคหืด


ปัจจุบันจำแนกลักษณะจำเพาะผู้ป่วยโรคหืดตามการอักเสบเกี่ยวเนื่องกับกลไก Type 2 inflammation เช่นหืดที่มีการอักเสบชนิดอีโอซิโนฟิลิก ที่มักพบว่ามีภูมิแพ้ร่วมด้วย และหืดที่ไม่เกี่ยวข้องกับ Type 2 inflammation สูง หรือหืดที่มีการอักเสบแบบ Type 2 inflammation ต่ำ เช่น การอักเสบแบบนิวโตรฟิลิก การอักเสบแบบผสม และหืดที่ไม่พบการอักเสบจากการตรวจเสมหะ การตรวจเลือด และการตรวจหาสารทางชีวภาพ (biomarkers) ในการประเมิน 4ทำให้สามารถจแนกผู้ป่วยหืดเป็นหลากหลายลักษณะจำเพาะ (asthma phenotypes) ได้ มีการพัฒนาการรักษามุ่งเป้ากลไกพยาธิกำเนิดที่เป็นพื้นฐานของโรคหืดรุนแรง (endotypes) การรักษาดังกล่าวอาศัยยากลุ่ม biologic agents ที่มีผลต่อการยับยั้งการทำงานของไซโตไคน์ (cytokines) และสารเหนี่ยวนำการอักเสบ (inflammatory mediators) ที่เกี่ยวกับระบบอิมมูโนวิทยา ผลต่อขบวนการอักเสบใน Type2 inflammation และ non-Type 2 inflammation เช่นยาต้านไซโตไคน์ และต้านตัวรับไซโตไคน์ต่างๆ หรือยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่คอร์ติโคสเตียรอยด์ เช่นยาต้านจุลชีพแมคโครไลด์ หรือยาต้านเอนไซมม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรสหรือการรักษาที่ไม่ใช้ยาเช่น ส่องกล้องหลอดลมและส่งผ่านคลื่นความร้อนไปยังกล้ามเนื้อหลอดลม (bronchial thermoplasty)

severeasthma

รูป 2 การรักษามุ่งเป้าในหืดรุนแรง จำแนกตามการอักเสบ (ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิง 7)


การรักษามุ่งเป้าสำหรับโรคหืดรุนแรงที่สำคัญในระยะแรก คือ ยาต้าน IgE ได้แก่ omalizumab ถูกพัฒนาและขึ้นทะเบียนสำหรับรักษาหืดรุนแรงที่เกิดจากภูมิแพ้มานานกว่าทศวรรษซึ่งยามีประสิทธิภาพและปลอดภัย6 ปัจจุบันยา biologic agents อื่นๆ ที่มีผลต่อการอักเสบชนิด Type 2 inflammation และมีผลยับยั้งต่อเม็ดเลือดขาวอีโอซิโนฟิลล์ ได้ถูกพัฒนาและทำการศึกษาประสิทธิภาพในทางคลินิกในโรคหืดชนิดรุนแรงที่มีหลักฐานการอักเสบชนิดอีโอซิโนฟิลล์ (eosinophilic asthma) เช่น ยาต้าน IL-5 คือ mepolizumab และ reslizumab, ยาต้านตัวรับ IL-5Ra เช่น benralizumab, ยาต้าน IL-13 คือ tralokinumab และ lebrikizumab และยาต้าน IL-4Ra เช่น dupilumab ยาต้าน TSLP เช่น tezepelumab เป็นต้น หรือยาที่มีผลต่อ non-T2 inflammation เช่น ยาต้าน IL-17 คือ brodalumab หรือ ยาต้าน TNF-a เช่น golimumab เป็นต้น 7,8 นอกจากนี้ยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่ยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ที่มีผลต่อเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟิลล์ เช่น ยาต้านเอนไซมม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรสแบบจำเพาะ (selective phosphodiesterase-4 inhibitor) หรือ roflumilast 9และยาปฏิชีวนะกลุ่มแมคโครไลด์ (macrolides)ขนาดต่ำเป็นระยะยาวอาจได้ประโยชน์ในผู้ป่วยหืดรุนแรงที่มีหลักฐานการอักเสบชนิดนิวโตรฟิลล์ (neutrophilic asthma) กรณีไม่พบการอักเสบหรือการอักเสบน้อย (paucigranulocytic asthma) พิจารณาใช้ยาต้านโคลิเนอร์จิกที่ออกฤทธิ์ยาว (long acting anticholinergic or long acting antimuscarinic agents) หรือหัตถการ bronchila thermplasty การเลือกชนิดของยาและการรักษามุ่งเป้าในหืดรุนแรง ตามลักษณะการอักเสบ สรุปได้ ดังรูป 2
อย่างไรก็ตาม ยากลุ่ม biologic agents ดังกล่าวจำเป็นต้องเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสม มีลักษณะบ่งชี้ว่ามีการตอบสนองต่อการรักษา ก่อนที่จะใช้ยา โดยพิจารณาจากผลการศึกษาคลินิก และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarkers) ที่สามารถนำมาใช้ประเมินผลการตอบสนองก่อนการรักษาต่อ biologic agents ดังกล่าว เนื่องจากยามีราคาแพง การประเมินผลของยามักจะพิจารณาผลการรักษาหืดรุนแรงมักมุ่งไปที่การลดการกำเริบฉับพลัน ที่เกิดขึ้นบ่อยและรุนแรง ลดอาการของโรคหืด เพิ่มคุณภาพชีวิตที่สัมพันธ์กับโรคหืดที่มีผลต่ออัตราเสียชิวิต และมีผลต่อทรัพยากรทางสาธารณสุข มากกว่าผลการเพิ่มสมรรถภาพปอด สำหรับในบริบทของประเทศไทย การเลือกยารักษาแบบมุ่งเป้าต้องศึกษาประสิทธิภาพ และประสิทธิผลยา คัดกรองผู้ป่วยที่เหมาะสม ติดตามการตอบสนองต่อการรักษา รวมทั้งความคุ้มทุนทางการแพทย์ เพื่อให้การใช้ยารักษาแบบมุ่งเป้าสำหรับหืดรุนแรงได้ประโยชน์สูงสุด ในสถานการณ์ที่มีงบประมาณ และทรัพยากรทางสาธารณสุขจำกัด10,11

เอกสารอ้างอิง
1. Boonsawat W, Charoenphan P, Kiatboonsri S, et al. Survey of asthma control in Thailand. Respirology 2004; 9:373-378.
2. Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control Eur Respir J. 2008; 32(3):545-54.
3. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. Eur Respir J 2015; 46:622-639.
4. Gibson PG. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications. Clin Respir J 2009;3: 198-206.
5. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343-373.
6. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, Chung KF, Berger W, Fox H, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2007; 101(7): 1483-92.
7. Barnes PJ. Therapeutic approaches to asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndromes. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:631-645.
8. George L, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation: role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Chronic Dis 2016; 7:34-51.
9. Kawamatawong T. Roles of roflumilast, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, in airway diseases. J Thorac Dis. 2017 ;9(4):1144-1154
10. Poachanukoon O, Kawamatawong T, Saengasapaviriya A, Sittipunt C, Chantaphakul H, Maneechotesuwan K, et al. Long-Term Effectiveness Of Omalizumab Treatment In Thai Severe Asthmatic Patients: A Real-Life Experience. J Allergy Clin Immunol 2014. 133(2): AB2.
11. Kawamatawong T, Poachanukoon O, Boonsiri C, et al Asian Pac J Allergy Immunol. 2017; DOI 10.12932/AP0872

 

ธีระศักดิ์ แก้วอมตวงศ์